ALOX15——诱导铁死亡的关键因子
在诱导铁死亡的信号通路中，ALOX15扮演着关键角色，其上游主要涉及两个基因：ACSL4和LPCAT3。ACSL4会优先识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，将其与辅酶A（CoA）结合，生成AA-CoA和AdA-CoA，随后通过LPCAT3转化为PE-AA和PE-AdA，这些磷脂在铁死亡信号传导中至关重要。ALOX15是如何选择性氧化PUFA-PL底物的呢？研究表明一种小支架蛋白——PEBP1，与ALOX15形成复合物，调控其活性。PEBP1通过结合AA降低了可用于氧化的AA水平，从而将PE-AA明确指向ALOX15的底物。ALOX15将PE-AA和PE-AdA氧化成过氧化物，当这些产物在细胞内大量积累时，将通过铁死亡被清除。然而，ALOX15引发的脂质过氧化过程并非简单。研究显示，谷胱甘肽依赖性的抗氧化剂GPX4能够抑制此过程，抑制GPX4活性是铁死亡发生的关键因素。通过减少膜结合的过氧化磷脂，GPX4促进细胞还原磷脂氢过氧化物，从而抑制铁死亡，沉默GPX4会增强ALOX15依赖的脂质过氧化。此外，过量的ALOX15可能抑制GPX4的还原作用，ALOX15与GPX4之间的平衡是决定细胞存活与铁死亡的关键。在铁死亡过程中，ALOX15氧化PE-AA和PE-AdA会释放大量ROS，这也可能影响Fenton反应。ROS是由于氧的不完全还原而形成的，包括超氧阴离子（O2·−）和H2O2等。H2O2与Fe2+反应可生成自由基，这些自由基对细胞膜、蛋白质和核酸造成氧化损伤，ROS浓度持续增加将进一步影响生物膜功能，引发铁死亡。ALOX12——参与P53介导的铁死亡
与ALOX15相比，ALOX12在铁死亡中的作用直到2019年才被揭示。P53通过下调SLC7A11间接激活ALOX12，导致ROS的生成并诱导铁死亡。与ALOX15的信号通路不同，P53介导的铁死亡无法仅通过GPX4抑制。此外，P53介导的铁死亡中也涉及ALOX15，ALOX15受到SAT1的调控，而SAT1是P53的转录靶基因。研究显示P53通过激活SAT1上调ALOX15的表达，进一步引发ROS的积累与铁死亡。LOXs的其他成员——尚未明确与铁死亡关联
ALOX5是免疫反应中的关键因子，主要催化AA的氧化反应并生成5-羟基花生四烯酸（5-HETE），促进中性粒细胞的激活。尽管当前对ALOX5与铁死亡的研究有限，但一些观点认为该过程可能通过ROS的产生间接推动铁死亡。对于ALOX12B、ALOXE3和ALOX15B的相关研究相对较少，主要集中在它们在皮肤屏障形成中的作用。目前尚无证据表明这三个亚型与铁死亡相关。本期文章主要介绍了LOXs家族各成员在铁死亡中的作用，尤其是ALOX12与ALOX15诱导铁死亡的分子机制。值得注意的是，ag尊龙凯时专注于病毒包装与基因研究，提供LOXs基因的过表达产品，及定制化基因调控工具。欢迎关注ag尊龙凯时的微信公众号或拨打技术服务热线咨询相关产品与服务。下期我们将继续探讨更多与铁死亡调控相关的基因，敬请期待。